Este museo ten a súa orixe no Gabinete de Historia Natural, creado en 1840, con coleccións destinadas á docencia universitaria. Desde 1906, ano en que acadou a categoría de Museo, o seu patrimonio experimentou un incremento constante, tanto na cantidade como na calidade das coleccións. Tamén ás actividades docentes foron sumándose outras de investigación e de divulgación científica.

Na actualidade alberga importantes coleccións botánicas, zoolóxicas e xeolóxicas, algunhas delas elaboradas por profesores da universidade compostelá e por científicos e naturalistas galegos, e outras son resultado de doazóns, intercambios e adquisicións. Hai salientables coleccións, únicas en España, como a colección de modelos cristalográficos en madeira feita baixo a dirección de R. Haüy, ou a colección malacolóxica de Emilio Rolán.

O museo posúe actualmente unha valiosa tipoteca, con máis de mil exemplares tipo, principalmente de moluscos (a maioría pertencen á colección E. Rolán), pero que inclúe tamén series tipo doutros moitos grupos de invertebrados (esponxas, insectos…) que mantemos a disposición da comunidade científica.

Despois dun período de 50 anos instalado nun reducido espazo da facultade de Química, a súa reapertura en outubro de 2014 nun novo edificio no Parque de Vista Alegre supuxo o comezo dunha nova etapa de profundos cambios, tanto nas exposicións como nas actividades que nel se desenvolven.

As novas salas expositivas están deseñadas seguindo as tendencias máis recentes de mostrar o medio natural en escenarios realistas que reproducen diferentes tipos de ecosistemas.