Representación de medio corpo, encadrado nunha ventá que amosa unha cidade amurallada e de altas torres góticas ao fondo. O santo aparece ataviado con pesados roupaxes e caracterizado como peregrino cos seus emblemas máis característicos: o sombreiro coa vieira, unha esclavina verde rematada en pelo de animal colocada sobre un manto de cor vermella e o bordón de dobre pomo e gancho suxeito coa súa man dereita. Coa esquerda sostén o libro dos Evanxeos, indicativo da súa condición apostólica. A celaxe de tons claras e frías contribúe a resaltar a monumentalidade do primeiro plano, e contrasta a sutileza do fondo coa intensidade cromática da figura, a volumetría das roupas e o seu marcado acento naturalista da figura. A mestría do uso da luz e a cor concentra a atención na faciana de Santiago, que semella un retrato pola detallada representación, xunto cunha expresión triste e preocupada da súa mirada que transmite unha contida emoción.
Considérase probable que poida tratarse dunha das imaxes que realizou Juan de Flandes para o retablo da Capela Universitaria de Salamanca (1505-1507) e que pertenza, por tanto, á súa última etapa como artista. Así o evidencian a sutileza e exquisitez descritiva, a intensa e persoal variedade cromática do pintor ao que se engade, segundo algúns autores, a influencia hispana pola que abandona delicadamente o predominio da paisaxe pola rotundidade volumétrica da figura. De feito, o tratamento sumamente naturalista concedido a este Santiago peregrino, mesmo retratístico, asóciao á figura do Cristo que traza na táboa da "Cea de Emaús" este mesmo autor no retablo maior da catedral de Palencia, no que está a traballar en 1519, ano do seu falecemento.